Dans 10-25 % des cas, les TSA sont associés à des maladies génétiques connues.
Thomas Bourgeron, Institut Pasteur-Université Paris VII.
Maladies génétiques associées.
Syndromes génétiques qui incluent dans leur phénotype la possibilité de TSA.
- Syndrome de Rett
Le syndrome de Rett ne touche quasiment que les filles. Sa prévalence est de l’ordre de
1/10 000 à 1/15 000. Les caractéristiques très particulières du phénotype ont conduit à une
identification spécifique du syndrome dans les TED par l’American Psychiatric Association,
DSM-IV (paragraphe 2.2.3 et annexe 6). Des mutations de gène MECP2 sont responsables
du syndrome dans près de 90 % des filles ayant un tableau clinique typique.
La majorité des filles atteintes sont polyhandicapées, sans marche ni langage, mais certains
enfants peuvent présenter des formes moins sévères ou moins typiques.
- Syndrome de l’X fragile.
Le syndrome de l’X-fragile touche garçons et filles. La prévalence de la maladie dans la
population générale est estimée à 1/5 000 chez les garçons et 1/8 000 chez les filles.
Le syndrome de l’X-fragile est lié à la mutation du gène FMR1 situé dans la région Xq27.3
sur le chromosome X. Les mutations sont dues à une expansion d’un triplet nucléotidique
CGG. Le diagnostic est suspecté à l’examen clinique et confirmé par l’analyse moléculaire.
L’aspect du visage est particulier et évocateur du diagnostic chez les garçons présentant un
retard mental, cet aspect est cependant évolutif avec l'âge. La dysmorphie faciale est
associée à une hyperlaxité ligamentaire et, chez les garçons, à une macroorchie d’apparition
secondaire. La plupart des garçons atteints de l'affection ont un QI inférieur à 50, alors que
les filles ont un retard mental beaucoup plus modéré, leur QI allant de 70 à 85.
Des tableaux cliniques beaucoup moins sévères peuvent se voir lorsque l’anomalie
génétique n’est pas homogène, mais présente à l’état de mosaïque somatique (double
population de cellules, certaines normales et d’autres porteuses de l’anomalie génique).
Sur le plan comportemental, au premier contact, le garçon avec un X-fragile (non-autiste)
semble particulièrement embarrassé dans les interactions sociales directes et envahi par ses
émotions, avec un regard fuyant caractéristique, pris à tort pour des signes autistiques, mais
dans un environnement sécurisant, la relation duelle est habituellement de grande qualité
avec un réel intérêt social et affectif.
Malgré tout, on peut retenir raisonnablement que 10 à 25 % des enfants avec un X-fragile
ont un autisme
- Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).
La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie autosomique dominante dont la
prévalence est estimée à 1/10 000. Dans les deux tiers des cas, la maladie est accidentelle.
Le reste des cas est hérité d’un des deux parents. L'expressivité de la maladie est variable et
sa pénétrance complète.
Deux gènes, suppresseurs de tumeurs, TSC1 (région chromosomique 9q34) et TSC2
(région chromosomique 16p13), codant respectivement pour l’hamartine et la tubérine, sont
à l’origine de la sclérose tubéreuse de Bourneville.
La maladie est caractérisée par une atteinte multiviscérale. On note une prédominance des
lésions cutanées et cérébrales. L’épilepsie (entre 70 % et 93%) et le retard mental (entre
50 % et 80 %) sont les signes neurologiques les plus fréquents.
Les atteintes cutanées sont rarement le premier motif de consultation (taches
hypomélaniques ou achromiques, angiofibromes, tumeurs de Koënen des ongles). Les
taches achromiques peuvent être présentes dès la naissance ou apparaître la première
année de vie. Parfois suspectées à l’examen clinique, elles doivent être recherchées
systématiquement par un examen cutané à la lumière de Wood.
Des critères de diagnostic ont été établis en 1998. Le diagnostic de certitude repose sur
l’association de deux critères majeurs ou d'un critère majeur et de deux critères mineurs.
L’étude moléculaire des deux gènes en cause est réalisable si nécessaire.
La relation entre autisme et STB a été rapportée dans une étude récente (108). Cette étude
repose sur les données :
- d’un registre des cas de STB de 1986 à 2003 à Hong Kong ;
- d’une base de données d’enfants ayant un autisme ou des TED colligés durant la même
période et la même zone (suivant les critères du DSM IV et avec l’échelle ADI-R)..
La prévalence de la STB des enfants et adolescents de moins de 20 ans était de 3,5/10 000.
La prévalence de l’autisme dans la STB était de 16 % (7/44).
La prévalence de la STB chez les enfants atteints d’autisme ou de TED était de 0,9 %
(7/753) (108). Ce dernier résultat coïncide avec celui de la revue de Fombonne de 2003
dans laquelle la prévalence de la STB dans l’autisme était comprise entre 0 % et 3,8 % (10
études) (16).
L’autisme survient principalement chez les enfants ayant développé un syndrome de West
(spasmes infantiles) ou une épilepsie précoce et active.
Autisme et autres troubles envahissants du développement – État des connaissances
- Neurofibromatose de type 1 (NF1).
La NF1 est une autre neuroectodermose autosomique dominante, causée par une mutation
du gène NF1, situé sur le chromosome 17. Sa prévalence est estimée entre 1/3 000 et
1/4 000. La maladie est caractérisée par des anomalies dermatologiques, des tumeurs du
système nerveux central et des difficultés d’apprentissage.
Si le diagnostic est basé sur des critères cliniques, il peut être confirmé par une étude
moléculaire du gène NF1.
Les seules données identifiées sont celles de la revue de Fombonne de 2003 dans laquelle
la prévalence médiane de la NF1 dans l’autisme était de 0 (extrêmes : 0 - 1,4 %) (6 études).
Ce taux n’excède pas le taux attendu de la NF1 dans la population des enfants avec un
autisme dans l’hypothèse d’une indépendance des deux pathologies (16).
- Syndrome d’Angelman
Le syndrome est causé par la perte du gène UBE3A transmis par la mère, situé dans la
région des syndromes de Prader-Willi / Angelman du chromosome 15 (15q11.2q13). Les
étiologies principales du syndrome d’Angelman sont une délétion maternelle de la région
15q11.2q13, une disomie uniparentale paternelle du chromosome 15 (deux chromosomes
15 hérités du père) ou une mutation dans le gène UBE3A. L’étude cytogénétique avec sonde
fluorescente spécifique de la région 15q11q13 (FISH) permet de confirmer une délétion mais
passe à côté des disomies uniparentales qui ne sont détectées qu’en biologie moléculaire.
Le syndrome d’Angelman est caractérisé par un retard de développement, un retard mental
sévère, une ataxie (avec marche souvent après trois ans), et un comportement joyeux avec
des rires inappropriés. Une épilepsie (statuts d’absence, myoclonies, crises généralisées
tonicocloniques) est un surhandicap fréquent difficile à traiter. Les troubles du sommeil très
pénibles pour la famille sont quasi constants.
Quarante pour cent des personnes avec un Angelman rempliraient également les critères
diagnostiques d'autisme (109).
- Syndrome de Prader-Willi.
Les étiologies principales du syndrome de Prader-Willi sont une délétion de la région
« Prader-Willi / Angelman » du chromosome 15 (15q11.2q13) transmise par le père, une
disomie uniparentale maternelle (deux chromosomes 15 hérités de la mère) et des défauts
d’empreinte parentale. Il existe un diagnostic cytogénétique ou moléculaire pour confirmer le
diagnostic de syndrome de Prader-Willi.
Le risque de développer un TSA est plus fréquent lorsque l’enfant présente une disomie
uniparentale plutôt qu’une délétion de la région 15q11.2q13.
Le syndrome de Prader-Willi se caractérise par une hypotonie précoce, des difficultés
d’alimentation initiales suivies d’une hyperphagie et d’une prise de poids excessive lorsque
la prise alimentaire n’est pas contrôlée. L’évolution est marquée par l’existence d’un retard
du langage, d’un retard mental le plus souvent léger, de troubles du comportement, d’un
hypogonadisme et d’une petite taille.
La prévalence a été estimée à 1/29 500 naissances (110).
Une revue systématique a retenu 6 études dans lesquelles ont été rapportés au total
348 sujets avec un syndrome de Prader-Willi. La fréquence des TSA dans ces études était
de 0 % à 36,5 %. La fréquence des TSA dans le syndrome de Prader-Willi à partir des
données poolées était de 38/150 (25,3 %) pour les cas génétiquement confirmés de disomie
uniparentale et de délétion (calculés à partir des données de 5 études sur les 6 initialement
retenues – la 6e
étude n’ayant par fourni les informations diagnostiques nécessaires au
diagnostic d’autisme) (111).
- Autres syndromes
De nombreux autres syndromes peuvent être associés à un TSA :
- Syndrome alpha-thalassémie/retard mental lié à l’X (ATRX),
- syndrome de Sotos,
- myopathie de Duchenne (112,113),
- syndrome de Cornelia de Lange,
- hypomélanose d’Ito,
- syndrome de Joubert,
- syndrome de Moebius,
- syndrome de Cohen,
- dystrophie myotonique de Steinert,
- syndrome CHARGE,
- syndrome de Lujan-Fryns,
- syndrome de Smith-Magenis,
- syndrome deTimothy.
Ces syndromes sont en général repérés lors de la consultation de pédiatrie ou de
génétique.
Thomas Bourgeron, Institut Pasteur-Université Paris VII.
Maladies génétiques associées.
Syndromes génétiques qui incluent dans leur phénotype la possibilité de TSA.
- Syndrome de Rett
Le syndrome de Rett ne touche quasiment que les filles. Sa prévalence est de l’ordre de
1/10 000 à 1/15 000. Les caractéristiques très particulières du phénotype ont conduit à une
identification spécifique du syndrome dans les TED par l’American Psychiatric Association,
DSM-IV (paragraphe 2.2.3 et annexe 6). Des mutations de gène MECP2 sont responsables
du syndrome dans près de 90 % des filles ayant un tableau clinique typique.
La majorité des filles atteintes sont polyhandicapées, sans marche ni langage, mais certains
enfants peuvent présenter des formes moins sévères ou moins typiques.
- Syndrome de l’X fragile.
Le syndrome de l’X-fragile touche garçons et filles. La prévalence de la maladie dans la
population générale est estimée à 1/5 000 chez les garçons et 1/8 000 chez les filles.
Le syndrome de l’X-fragile est lié à la mutation du gène FMR1 situé dans la région Xq27.3
sur le chromosome X. Les mutations sont dues à une expansion d’un triplet nucléotidique
CGG. Le diagnostic est suspecté à l’examen clinique et confirmé par l’analyse moléculaire.
L’aspect du visage est particulier et évocateur du diagnostic chez les garçons présentant un
retard mental, cet aspect est cependant évolutif avec l'âge. La dysmorphie faciale est
associée à une hyperlaxité ligamentaire et, chez les garçons, à une macroorchie d’apparition
secondaire. La plupart des garçons atteints de l'affection ont un QI inférieur à 50, alors que
les filles ont un retard mental beaucoup plus modéré, leur QI allant de 70 à 85.
Des tableaux cliniques beaucoup moins sévères peuvent se voir lorsque l’anomalie
génétique n’est pas homogène, mais présente à l’état de mosaïque somatique (double
population de cellules, certaines normales et d’autres porteuses de l’anomalie génique).
Sur le plan comportemental, au premier contact, le garçon avec un X-fragile (non-autiste)
semble particulièrement embarrassé dans les interactions sociales directes et envahi par ses
émotions, avec un regard fuyant caractéristique, pris à tort pour des signes autistiques, mais
dans un environnement sécurisant, la relation duelle est habituellement de grande qualité
avec un réel intérêt social et affectif.
Malgré tout, on peut retenir raisonnablement que 10 à 25 % des enfants avec un X-fragile
ont un autisme
- Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).
La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie autosomique dominante dont la
prévalence est estimée à 1/10 000. Dans les deux tiers des cas, la maladie est accidentelle.
Le reste des cas est hérité d’un des deux parents. L'expressivité de la maladie est variable et
sa pénétrance complète.
Deux gènes, suppresseurs de tumeurs, TSC1 (région chromosomique 9q34) et TSC2
(région chromosomique 16p13), codant respectivement pour l’hamartine et la tubérine, sont
à l’origine de la sclérose tubéreuse de Bourneville.
La maladie est caractérisée par une atteinte multiviscérale. On note une prédominance des
lésions cutanées et cérébrales. L’épilepsie (entre 70 % et 93%) et le retard mental (entre
50 % et 80 %) sont les signes neurologiques les plus fréquents.
Les atteintes cutanées sont rarement le premier motif de consultation (taches
hypomélaniques ou achromiques, angiofibromes, tumeurs de Koënen des ongles). Les
taches achromiques peuvent être présentes dès la naissance ou apparaître la première
année de vie. Parfois suspectées à l’examen clinique, elles doivent être recherchées
systématiquement par un examen cutané à la lumière de Wood.
Des critères de diagnostic ont été établis en 1998. Le diagnostic de certitude repose sur
l’association de deux critères majeurs ou d'un critère majeur et de deux critères mineurs.
L’étude moléculaire des deux gènes en cause est réalisable si nécessaire.
La relation entre autisme et STB a été rapportée dans une étude récente (108). Cette étude
repose sur les données :
- d’un registre des cas de STB de 1986 à 2003 à Hong Kong ;
- d’une base de données d’enfants ayant un autisme ou des TED colligés durant la même
période et la même zone (suivant les critères du DSM IV et avec l’échelle ADI-R)..
La prévalence de la STB des enfants et adolescents de moins de 20 ans était de 3,5/10 000.
La prévalence de l’autisme dans la STB était de 16 % (7/44).
La prévalence de la STB chez les enfants atteints d’autisme ou de TED était de 0,9 %
(7/753) (108). Ce dernier résultat coïncide avec celui de la revue de Fombonne de 2003
dans laquelle la prévalence de la STB dans l’autisme était comprise entre 0 % et 3,8 % (10
études) (16).
L’autisme survient principalement chez les enfants ayant développé un syndrome de West
(spasmes infantiles) ou une épilepsie précoce et active.
Autisme et autres troubles envahissants du développement – État des connaissances
- Neurofibromatose de type 1 (NF1).
La NF1 est une autre neuroectodermose autosomique dominante, causée par une mutation
du gène NF1, situé sur le chromosome 17. Sa prévalence est estimée entre 1/3 000 et
1/4 000. La maladie est caractérisée par des anomalies dermatologiques, des tumeurs du
système nerveux central et des difficultés d’apprentissage.
Si le diagnostic est basé sur des critères cliniques, il peut être confirmé par une étude
moléculaire du gène NF1.
Les seules données identifiées sont celles de la revue de Fombonne de 2003 dans laquelle
la prévalence médiane de la NF1 dans l’autisme était de 0 (extrêmes : 0 - 1,4 %) (6 études).
Ce taux n’excède pas le taux attendu de la NF1 dans la population des enfants avec un
autisme dans l’hypothèse d’une indépendance des deux pathologies (16).
- Syndrome d’Angelman
Le syndrome est causé par la perte du gène UBE3A transmis par la mère, situé dans la
région des syndromes de Prader-Willi / Angelman du chromosome 15 (15q11.2q13). Les
étiologies principales du syndrome d’Angelman sont une délétion maternelle de la région
15q11.2q13, une disomie uniparentale paternelle du chromosome 15 (deux chromosomes
15 hérités du père) ou une mutation dans le gène UBE3A. L’étude cytogénétique avec sonde
fluorescente spécifique de la région 15q11q13 (FISH) permet de confirmer une délétion mais
passe à côté des disomies uniparentales qui ne sont détectées qu’en biologie moléculaire.
Le syndrome d’Angelman est caractérisé par un retard de développement, un retard mental
sévère, une ataxie (avec marche souvent après trois ans), et un comportement joyeux avec
des rires inappropriés. Une épilepsie (statuts d’absence, myoclonies, crises généralisées
tonicocloniques) est un surhandicap fréquent difficile à traiter. Les troubles du sommeil très
pénibles pour la famille sont quasi constants.
Quarante pour cent des personnes avec un Angelman rempliraient également les critères
diagnostiques d'autisme (109).
- Syndrome de Prader-Willi.
Les étiologies principales du syndrome de Prader-Willi sont une délétion de la région
« Prader-Willi / Angelman » du chromosome 15 (15q11.2q13) transmise par le père, une
disomie uniparentale maternelle (deux chromosomes 15 hérités de la mère) et des défauts
d’empreinte parentale. Il existe un diagnostic cytogénétique ou moléculaire pour confirmer le
diagnostic de syndrome de Prader-Willi.
Le risque de développer un TSA est plus fréquent lorsque l’enfant présente une disomie
uniparentale plutôt qu’une délétion de la région 15q11.2q13.
Le syndrome de Prader-Willi se caractérise par une hypotonie précoce, des difficultés
d’alimentation initiales suivies d’une hyperphagie et d’une prise de poids excessive lorsque
la prise alimentaire n’est pas contrôlée. L’évolution est marquée par l’existence d’un retard
du langage, d’un retard mental le plus souvent léger, de troubles du comportement, d’un
hypogonadisme et d’une petite taille.
La prévalence a été estimée à 1/29 500 naissances (110).
Une revue systématique a retenu 6 études dans lesquelles ont été rapportés au total
348 sujets avec un syndrome de Prader-Willi. La fréquence des TSA dans ces études était
de 0 % à 36,5 %. La fréquence des TSA dans le syndrome de Prader-Willi à partir des
données poolées était de 38/150 (25,3 %) pour les cas génétiquement confirmés de disomie
uniparentale et de délétion (calculés à partir des données de 5 études sur les 6 initialement
retenues – la 6e
étude n’ayant par fourni les informations diagnostiques nécessaires au
diagnostic d’autisme) (111).
- Autres syndromes
De nombreux autres syndromes peuvent être associés à un TSA :
- Syndrome alpha-thalassémie/retard mental lié à l’X (ATRX),
- syndrome de Sotos,
- myopathie de Duchenne (112,113),
- syndrome de Cornelia de Lange,
- hypomélanose d’Ito,
- syndrome de Joubert,
- syndrome de Moebius,
- syndrome de Cohen,
- dystrophie myotonique de Steinert,
- syndrome CHARGE,
- syndrome de Lujan-Fryns,
- syndrome de Smith-Magenis,
- syndrome deTimothy.
Ces syndromes sont en général repérés lors de la consultation de pédiatrie ou de
génétique.